En el Congreso anfictiónico se establecieron varios acuerdos, que recibieron el nombre de Protocolos del Istmo. Algunos de ellos fueron:
- Se conformó una confederación con naciones participantes; es decir, la liga anfictiónica. El objetivo de la liga era. según las actas del Congreso, "sostener en común, defensiva y ofensivamente si fuese necesario, la soberanía independencia de todas y cada una de las potencias Confederadas de América".
- Se creó un ejército continental de defensa común, cuyo aprovisionamiento también se acordó en el Congreso.
- Se propuso la realización de reuniones cada dos años.
- Se instituyó el arbitraje como forma de resolver conflictos entre los países de la liga.
También se discutió la abolición la esclavitud en los países participantes, y en especial en Cuba y Puerto Rico (últimas colonias españolas en el continente), pero no se llegó a un acuerdo sobre ese tema.
A pesar del esfuerzo invertido en el Congreso, los acuerdos de la reunión no fueron ratificados por los participantes, excepto Gran Colombia. Algunas razones del fracaso de esa iniciativa fueron:
- Las rivalidades entre las naciones latinoamericanas. Algunos países invitados tenían reclamos territoriales pendientes. Esos temas no se resolvieron, lo que desmotivó a los participantes.
- La desconfianza del papel de Simón Bolívar en la liga. Algunos Estados, como las Provincias Unidas del Río de La Plata y México, temían que Bolívar se impusiera como una figura preponderante sobre las naciones.
- La ausencia de consenso en temas comerciales. Cada país presionó para obtener beneficios comerciales, pero al no un acuerdo, se decidió mantener la situación como estaba.
- La oposición defensiva. Esa nación rechazó la iniciativa y propuso su ayuda como suficiente.